Rapamune Comp 100 X 1mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1). Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen. Overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8). Gelijktijdige behandeling Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten) Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen. Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht. Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend. Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden, evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen. Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam (IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1). Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerd onderzoek ging conversie van de calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1). Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten. HMG-CoA-reductaseremmers Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA�reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG�CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen. Cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp P-glycoproteïne (P-gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P-gp (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen. Indien gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van CYP3A4 en/of P-gp niet kan worden vermeden, wordt aanbevolen om de volbloeddalconcentraties van sirolimus en de klinische toestand van de patiënt te controleren terwijl deze tegelijkertijd met sirolimus worden toegediend, en na stopzetting ervan. Dosisaanpassingen van sirolimus kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5). Angio-oedeem Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties, bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune. Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken. Vaccinatie Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune. Maligniteiten Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor. Infecties Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis. Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK�virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen. Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii-pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden gegeven. Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie de rubrieken 4.2 en 5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Long- en levertransplantatiepatiënten De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen. In twee klinische onderzoeken bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden. Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op calcineurineremmers CNI gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie, toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline (respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep, hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressief regime. Systemische effecten Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een 'body mass index'(BMI) groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing. Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusie bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen. Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico's bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder Rapamune. De voordelen en risico's van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie. Ethanol Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid kan schadelijk zijn voor alcoholisten. Tevens dient men met de hoeveelheid alcohol rekening te houden bij de toepassing bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie. Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder) die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.

Geïndiceerd voor de preventie van : - rejectie ("graft-versus-host"-reactie) bij patiënten die een allogene nier...in associatie met ciclosporine (micro-emulsie) et corticoïden gedurende 2 à 3 maanden... Vervolgens, als onderhoudsbehandeling, enkel samen met corticoïden, indien de toediening van ciclosporine progressief kan worden afgebouwd gedurende 2 à 3 maanden...

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever. Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Rifampicine (CYP3A4-inductor) Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %. Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Ketoconazol (CYP3A4-remmer) Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9- voudige verhoging van respectievelijk de Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Voriconazol (CYP3A4-remmer) Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-Cmax en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Diltiazem (CYP3A4-remmer) De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn. Verapamil (CYP3A4-remmer) Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De Cmax en de AUC van S-(-)verapamil in plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de tmax was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden. Erytromycine (CYP3A4-remmer) Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De Cmax, tmax en AUC van erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd. Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden. Ciclosporine (CYP3A4-substraat) De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus�AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de Cmax en de tmax van sirolimus. Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-Cmax en -AUC niet beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro�emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen. Cannabidiol (P-gp-remmer) Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR-remmer in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde tot een toename van de blootstelling aan de mTOR�remmer met een factor van ongeveer 2,5 voor zowel Cmax als AUC, als gevolg van de remming van intestinale P-gp-efflux door cannabidiol. Voorzichtigheid is geboden wanneer cannabidiol en Rapamune gelijktijdig worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden gecontroleerd. Controleer de bloedspiegels van sirolimus en pas de dosis indien nodig aan (zie rubriek 4.2 en 4.4). Orale anticonceptiva Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie�onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum. Andere mogelijke interacties Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine, telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir. CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de sirolimusconcentratie in bloed verlagen (bijv. St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne). Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de concentratie van sirolimus verhogen. Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te worden vermeden. Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen. Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol. Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed. De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger wordt. Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring. Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen. Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (≥1/10) Vaak (≥1/100, <1/10) Soms (≥1/1.000, <1/100) Zelden (≥1/10.000, <1/1.000) Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Infecties en parasitaire aandoeningen Pneumonie Fungale infectie Virale infectie Bacteriële infectie Herpes simplex-infectie Urineweginfectie Sepsis Pyelonefritis Cytomegalovirus-infectie Herpes zoster veroorzaakt door het varicella-zostervirus Clostridium difficile colitis Mycobacteriële infectie (inclusief tuberculose) Epstein-Barr-virusinfectie Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Niet-melanome huidkanker* Lymfoom* Maligne melanoom* Post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening Neuro-endocrien carcinoom van de huid* Bloed- en lymfestelselaandoeningen Trombocytopenie Anemie Leukopenie Hemolytisch-uremisch syndroom Neutropenie Pancytopenie Trombotische trombocytopenische purpura Immuunsysteem-aandoeningen Overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem, anafylactische reactie en anafylactoïde reactie) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypokaliëmie Hypofosfatemie Hyperlipidemie (waaronder hypercholesterolemie) Hyperglykemie Hypertriglyceridemie Diabetes mellitus Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Posterieur reversibel encephalopathie syndroom Hartaandoeningen Tachycardie Pericardeffusie Bloedvataandoeningen Hypertensie Lymfocèle Veneuze trombose (waaronder diepveneuze trombose) Lymfoedeem Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Longembolie Pneumonitis* Pleura-effusie Epistaxis Longbloeding Alveolaire proteïnose Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn Constipatie Diarree Misselijkheid Pancreatitis Stomatitis Ascites Lever- en galaandoeningen Abnormale leverfunctietest (waaronder verhoogd alanineaminotransferase en verhoogd aspartaataminotransferase) Leverfalen* Huid- en onderhuidaandoeningen Uitslag Acne Exfoliatieve dermatitis Hypersensitieve vasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie Osteonecrose Nier- en urinewegaandoeningen Proteïnurie Nefrotisch syndroom (zie rubriek 4.4) Focale segmentale glomerulosclerose* Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) Eierstokcysten Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Perifeer oedeem Pyrexie Pijn Verstoorde wondgenezing* Onderzoeken Verhoogd lactaatdehydrogenase in bloed Verhoogd creatinine in het bloed *zie onderstaande rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde dalconcentraties van sirolimus. Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalconcentraties van sirolimus. Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair). Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3). Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen. Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten. Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld. Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen. In een onderzoek, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 tot 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min (zie rubriek 5.1). Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden). Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld. Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune. Pediatrische patiënten Gecontroleerde klinische onderzoeken met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek onder niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1). In een ander onderzoek met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie) uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar. Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2). Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met S-LAM De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek bij 89 patiënten met LAM, waarvan 81 patiënten met S-LAM en van wie er 42 werden behandeld met Rapamune (zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen bij patiënten met S-LAM kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van het product voor de indicatie profylaxe van orgaanafstoting bij niertransplantatie, met als extra bijwerking gewichtsafname. Deze extra bijwerking werd in het onderzoek met een grotere incidentie gemeld voor Rapamune dan voor placebo (vaak, 9,5% vs. vaak, 2,6%). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient effectieve anti-conceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.

Borstvoeding Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.

Vruchtbaarheid Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

Initiële therapie

• Een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie
• Dan, 2 mg eenmaal daags totdat de resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn
• Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te bereiken

Onderhoudstherapie

• Ciclosporine dient progressief te worden gestaakt in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune° dient te worden aangepast om dalconcentraties in volbloed tussen 12 en 20 ng/ml

Toedieningswijze

• Om de variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune consistent met of zonder voedsel ingenomen te worden
• Grapefruitsap dient vermeden te worden